Pierwotny budynek pałacu został wybudowany w latach 1572–73 jako ratusz miejski. Podczas oblężenia miasta w 1684 roku piwnice obiektu pełniły rolę schronu, a sam budynek doznał poważnych zniszczeń. Z powodu braku funduszy odrestaurowano go dopiero w 1728 roku. W 1741 roku do pałacu dobudowano nowy budynek, zwany La Balance. Od 1795 roku, po przejęciu Luksemburga przez Francuzów, budynek stał się siedzibą francuskiej prefektury. W 1817 roku, dwa lata po włączeniu Luksemburga do Królestwa Zjednoczonych Niderlandów, pałac stał się siedzibą przedstawiciela niderlandzkiego króla. W latach 1825–60 dokonano szeregu prac, znacznie powiększając budowlę. W 1890 roku, po zerwaniu unii personalnej Luksemburga z Holandią i wstąpieniu na tron luksemburski dynastii Nassau-Weilburg, budynek stał się siedzibą wielkich książąt Luksemburga. W czasie okupacji hitlerowskiej pałac był używany przez Niemców. Zrobiono tu salę koncertową i karczmę. Dokonano wówczas zniszczeń i rozkradziono dzieła sztuki oraz kosztowności.

Kiedy w 1945 roku wielka księżna Charlotte powróciła do miasta z emigracji, zmuszona została do zamieszkania w innej książęcej rezydencji, w Colmar-Berg leżącej na północ od stolicy. Pod jej nadzorem w 1960 roku przeprowadzono generalny remont budynku. Od 1966 roku przed pałacem trzymana jest straż honorowa.  W latach 1992–96 pałac przeszedł gruntowną renowację.

Obecny, trzykondygnacyjny budynek pałacowy z bajkową elewacją w stylu flamandzkiego renesansu, został wzniesiony na rzucie zbliżonym do prostokąta i nakryto go wysokim dachem dwuspadowym z licznymi facjatami. Balkon elewacji frontowej, wychodzący na Place Guillaume, jest flankowany przez dwie sześciokątne, nadwieszone wieżyczki. Główne wejście z budkami strażniczymi usytuowano asymetrycznie.

Obecnymi lokatorami pałacu jest rodzina panującego od 7 października 2000 roku Wielkiego Księcia Henriego właściwie Henri Albert Gabriel Felix Marie Guillaume. Urodził się on 6 kwietnia 1955, a jest synem wielkiego księcia Jana i księżniczki belgijskiej – Józefiny Charlotty Koburg. Jest w bezpośredniej linii męskiej potomkiem monarchów francuskich i hiszpańskich. Na tron Luksemburga wstąpił po abdykacji ojca. Pełni głównie funkcje reprezentacyjne, ale może powołać premiera i rząd, rozwiązać Izbę Deputowanych i akredytować ambasadorów. Jest dowódcą armii luksemburskiej w randze generała, oraz ma honorową rangę majora w brytyjskim Regimencie Spadochronowym. 14 lutego 1981 roku poślubił Marię Teresę Mestre urodzoną w 1956 roku na Kubie. Mają pięcioro dzieci.

W roku 1858 do południowego boku pałacu dostawiono budynek parlamentu, Hotel de la Chambre, będący siedzibą obrad Izby Deputowanych. Przed powstaniem nowej siedziby parlamentu, obrady odbywały się w położonym tuż obok budynku Pałacu Wielkich Książąt. Inauguracyjna sesja parlamentu w nowym budynku miała miejsce 30 października 1860 roku. W roku 1881 rozbudowano budynek, a w 1890 roku podłączono do niego elektryczność. W czasie niemieckiej okupacji, w latach 1940–1944 w budynku miało siedzibę regionalne biuro propagandowe. Z budynku usunięto symbole Luksemburga i wywieszono flagi ze swastyką. Z powodu zagrożenia bombardowaniami, piwnice zamieniono na schron. Pierwsza sesja parlamentu po wyzwoleniu z okupacji miała miejsce 6 grudnia 1944 roku. W latach 1985 oraz 1997–99 miały miejsce kolejne prace rozszerzające i modernizacyjne.

Pałac Wielkich Książąt i Hotel de la Chambre są położone w centrum miasta, 150 metrów na wschód od Place Guillaume, przy ul. Rue du Marche-aux-Herbes.

Zdjęcia wykonano w sierpniu 2019 roku.