W XVI wieku, port Marsamxett był jednym z dwóch głównych portów maltańskiego miasta Valletta. W centrum portu znajdowała się wyspa, zwana wtedy jako l’Isolotto, a dziś znana jako Manoel Island. Krótko po zbudowaniu Valletty, joannici uświadomili sobie, że wyspa jest słabym punktem w systemie obronnym miasta. Już w roku 1569 powstał zamiar budowy na Isolotto małego fortu, jednak nic z tego nie wyszło. Przez ponad półtora wieku wykonano kilka projektów nowej twierdzy, lecz żaden nie został zrealizowany. W końcu, w roku 1723, finalny projekt został zatwierdzony. Nowy fort miał być kwadratowy w zarysie, z czterema bastionami i dwoma nadszańcami. Fort był finansowany przez, i nazwany od imienia portugalskiego Wielkiego Mistrza Antonio Manoela de Vilheny. Założył on też Manoel Foundation, fundusz odpowiedzialny za zarządzanie i wyposażenie Fortu Manoel i jego elementów zewnętrznych.

14 września 1723 roku Wielki Mistrz de Vilhena położył kamień węgielny i budowa ostro ruszyła do przodu. Przed rokiem 1727 gotowy był zespół obronny, nadszańce i dojście do fortu. Rów obronny został wykonany przed rokiem 1732, kaplica, budynki koszarowe, magazyn prochu i chodniki minowe zostały ukończone około 1733 roku. Fort został militarnie uaktywniony przed rokiem 1734. Powstały Fort Manoel zbudowano na planie kwadratu, z pięciokątnym bastionem na każdym z rogów, dając mu wygląd twierdzy-gwiazdy. Cztery narożne bastiony noszą nazwy: St. Helen Bastion, St. Anthony Bastion, St. John Bastion oraz Notre Dame Bastion. Bastion St. Helen i Bastion St. Anthony są ulokowane od strony morza, w kierunku Valletty. Mur obronny łączący te dwa bastiony posiada bramę główną, chronioną przez lunetę znaną jako Couvre Porte. Bastion St. John oraz Bastion Notre Dame ulokowane są od strony lądu. Każdy bastion jest ochraniany przez niski nadszaniec. Mur obronny (kurtyna) między tymi dwoma bastionami jest chroniony przez pięciokątny rawelin, w znacznej części wykuty w skale. Piazza (plac) jest wydzielony wewnątrz fortu i mieszczą się tam Kaplica św. Antoniego Padewskiego, bloki koszarowe, arsenał  i inne budynki. W roku 1757 dodano do zespołu Fortu Manoel Baterię Lembi, wybudowaną obok Tigne Point w Sliemie. Bateria została ufundowana przez Manoel Foundation i była ona pomyślana jako dzieło fortyfikacyjne Fortu Manoel, ponieważ jej rolą było zapobieganie ostrzałowi północnej flanki fortu przez wroga. Bateria została wycofana ze służby po wybudowaniu Fortu Tigne w roku 1795.

Swój chrzest bojowy fort przeszedł podczas francuskiej inwazji na Maltę w czerwcu 1798 roku. Fort poddał się po tym, gdy Wielki Mistrz Hompesch oficjalnie skapitulował przed Napoleonem. Kiedy w roku 1800 Malta stała się brytyjskim protektoratem, oficjalne przejęcie Fortu Manoel przez Brytyjczyków odbyło się we wrześniu tegoż roku. W późnych latach XIX wieku, bartyzany na bastionach od strony Valletty zostały rozebrane, aby zrobić miejsce dla stanowisk dział. Jakiś czas później wprowadzone zostały znaczące zmiany w St. Anthony Bastion, kiedy jego magazyn prochu został zburzony, aby zrobić miejsce dla baterii trzech 12-funtowych dział okrętowych. Fort był używany w czasie II wojny światowej, kiedy zainstalowano tu baterię ciężkich dział przeciwlotniczych. Skutkiem bombardowań lotniczych w czasie wojny były znaczne szkody w murach, budynkach i kaplicy fortowej. Fort został wycofany z użytkowania w roku 1964. Po zaprzestaniu użytkowania Fort Manoel został opuszczony i zostawiono go bez napraw. W roku 1970 Royal Malta Yacht Club przejął część fortu jako siedzibę klubu, i pozostał tam do roku 2008. W roku 2001 rozpoczęto w forcie prace restauracyjne. Faza pierwsza projektu, obejmująca odnowienie piazza i odbudowę zrujnowanej kaplicy, zakończyła się w roku 2009. Druga faza, obejmująca odnowienie fortyfikacji zewnętrznych i stoku obronnego (glacis), została w roku wykonana w 2012 roku.

Fort położony na północ od Valletty najlepiej oglądać od strony portu.

Zdjęcia wykonano we wrześniu 2017 roku.